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瞿依(yi)賢2020-04-10 21:39

經濟觀察(cha)網 記者 瞿依(yi)賢  2月4日下午,吉利德科(ke)學(xue)(下稱“吉利德”)公司研發的(de)藥物瑞德西韋(Remdesivir)到達中(zhong)國,開(kai)展治(zhi)療2019-nCoV新型冠狀病毒的(de)三期臨床試驗。5日,瑞德西韋治(zhi)療新冠病毒的(de)感(gan)染研究(jiu)正式(shi)在武漢(han)市(shi)金(jin)銀潭醫(yi)院啟動。

作(zuo)為新研發的(de)藥物,瑞德西韋少見地在中(zhong)國直(zhi)接跳過(guo)一二期臨床試驗,直(zhi)接進入(ru)三期試驗,很大程度得益于該藥物在美國治(zhi)療新冠肺炎的(de)有(you)效性,以及其用于治(zhi)療埃(ai)博(bo)拉病毒積(ji)累的(de)大量數據(ju)。

據(ju)了(liao)解,瑞德西韋的(de)臨床試驗將加入(ru)超過(guo)760名病人,采取(qu)隨機雙盲(mang)的(de)方式(shi)進行藥物測試。作(zuo)為目前進度最快(kuai)的(de)治(zhi)療藥物,瑞德西韋能否成為新冠肺炎的(de)“特效藥“?

少見的(de)“直(zhi)接三期臨床”

瑞德西韋是吉利德公司針對埃(ai)博(bo)拉病毒研發的(de)一款(kuan)藥物,目前該藥物沒有(you)在任(ren)何國家獲批(pi)上市(shi),吉利德也(ye)表示“有(you)效性未被證實”。

瑞德西韋此前沒有(you)在國內做過(guo)臨床試驗,國家藥品監督管理局在2月2日zhang)pi)準(zhun)了(liao)瑞德西韋的(de)三期臨床試驗申請,這是否意(yi)味(wei)著(zhou)該藥物在國外的(de)一二期臨床數據(ju)得到國家藥監局的(de)認(ren)可?

清華大學(xue)藥學(xue)院院長、全球健(jian)康藥物研發中(zhong)心(GHDDI)主任(ren)wei) sheng)告(gao)訴經濟觀察(cha)網,對于這個臨床候(hou)選藥物獲批(pi)臨床可能主要考慮三方面(mian)因素,一是科(ke)學(xue)基礎,瑞德西韋臨床前研究(jiu)的(de)數據(ju)能支(zhi)撐和疾病的(de)相關性;二是疾病情況,新冠肺炎是特殊的(de)重(zhong)大疫情,有(you)一定(ding)的(de)死亡率;三是qie)延you)的(de)法律法規依(yi)據(ju),沒有(you)一二期臨床直(zhi)接獲批(pi)三期臨床比較(jiao)少見,但這是新情況,監管部門也(ye)在加快(kuai)應急審批(pi)的(de)步伐。

瑞德西韋對新冠肺炎有(you)效的(de)實例來自NEJM(《新英(ying)格蘭醫(yi)學(xue)雜志》)發表的(de)一位新型冠狀病毒感(gan)染者在美國治(zhi)愈過(guo)程的(de)文nao)隆/p>

1月19日,一位在武漢(han)探(tan)親返(fan)回華盛頓的(de)男子去一家急bi)錁駝錚 攔膊≡?攬?浦zhong)心對其檢測出(chu)新型冠狀病毒陽(yang)性,隨即開(kai)始進行隔(ge)離治(zhi)療,第(di)五六天情況持zhong)e)化(hua)。第(di)7天醫(yi)生對患者使用瑞德西韋,之(zhi)後癥狀chuang)笪 gai)變,第(di)8天開(kai)始退燒(shao),也(ye)停止了(liao)吸氧,氧飽和tou)戎堤岣叩4%至96%,肺部雙側下葉羅音也(ye)消失。

在沒有(you)任(ren)何已獲批(pi)的(de)治(zhi)療方案的(de)情況下,治(zhi)療醫(yi)生權衡了(liao)風險和獲益後提出(chu)用藥請求,在當(dang)地監管機構(gou)的(de)支(zhi)持下,吉利德提供了(liao)試驗性藥物瑞德西韋,用于少數2019-nCoV感(gan)染者的(de)急癥治(zhi)療。

吉利德全球首(shou)席(xi)醫(yi)療官Merdad Parsey表示,盡管目前沒有(you)抗病毒數據(ju)顯示瑞德西韋對于2019-nCoV的(de)活性,但其針對其它(ta)冠狀病毒的(de)有(you)效數據(ju)給了(liao)我們希(xi)望。在體外和tou) 錟P橢zhong),瑞德西韋證實了(liao)對非典型性肺炎(SARS)和中(zhong)東呼(hu)吸綜(zong)合征(MERS)的(de)病毒病原體均有(you)活性,它(ta)們qie)彩粲詮謐床《荊 qie)與(yu)2019-nCoV在結構(gou)上非常相似(si)。

科(ke)技部針對瑞德西韋進行了(liao)系統的(de)評價,發現這是qie)桓鱸詮庖丫 τ糜謚zhi)療埃(ai)博(bo)拉病毒感(gan)染的(de)藥物,目前在國外還(huai)沒有(you)完成全部的(de)臨床試驗。國內相關的(de)科(ke)研單位在體外的(de)病毒篩選過(guo)程中(zhong)是展示出(chu)來了(liao)很好的(de)體外活性。

“這個藥針對埃(ai)博(bo)拉病毒做過(guo)研究(jiu),藥物的(de)安全性有(you)一定(ding)的(de)數據(ju)支(zhi)撐。這個藥還(huai)做過(guo)相當(dang)多的(de)nao)?ARS和MERS(和新冠病毒接近的(de))冠狀病毒臨床前研究(jiu)。所以在特殊疫情下,加速(su)開(kai)展它(ta)的(de)臨床研究(jiu)是有(you)合理支(zhi)持的(de),”丁勝(sheng)告(gao)訴經濟觀察(cha)網。

中(zhong)國國家藥品fei)篤樂zhong)心首(shou)席(xi)科(ke)學(xue)家錢家華表示,臨床試驗非常有(you)必(bi)要,“因為這個藥此前在中(zhong)國沒報過(guo)臨床注冊,它(ta)在美國做了(liao)試驗,但結果我們qie)膊恢zhi)道。”

760多位患者加入(ru)

據(ju)了(liao)解,瑞德西韋該試驗將入(ru)組(zu)輕、中(zhong)癥患者308例,重(zhong)癥患者453例,將執行嚴(yan)格的(de)隨機(患者吃的(de)藥物按安慰劑組(zu)、全量組(zu)、半量組(zu)等(deng)隨機發放)、雙盲(mang)(醫(yi)生和患者均不知(zhi)道患者服用的(de)是qie)┤ huai)是安慰劑)試驗。

丁勝(sheng)認(ren)為,用于重(zhong)癥病人的(de)風險更高,各(ge)種原因可能會(hui)造成病人的(de)各(ge)方面(mian)指標發生變化(hua),藥物和病毒的(de)相關性有(you)可能會(hui)更間接,從驗證藥物有(you)效性的(de)層面(mian)考慮,用于中(zhong)、輕度病人可能會(hui)更好一些,更可控。

不huai)guo)在重(zhong)大疫情的(de)特殊性面(mian)前ai) zhong)癥患者可能更需要。《新英(ying)格蘭醫(yi)學(xue)雜志》報道的(de)那例治(zhi)愈患者,是基于“同情用藥”(Compassionate Use,也(ye)稱為擴(kuo)大使用、病人使用)路徑特批(pi)的(de)。

吉利德2月5日對經濟觀察(cha)網表示,“為了(liao)應對yue)昀叢諼鞣潛  de)埃(ai)博(bo)拉疫情,吉利德擴(kuo)大了(liao)瑞德西韋的(de)生產(chan),建立了(liao)產(chan)品庫存應對未來的(de)疾病大流(liu)行,同時也(ye)增(zeng)加了(liao)制造瑞德西韋的(de)原材料(liao)庫存。我們正在利用這部分庫存滿足‘同情用藥’的(de)需求,以及目前計劃在中(zhong)國進行的(de)兩jiao)盍俅彩匝櫚de)需求。”

“每一個臨床實驗都有(you)固定(ding)的(de)目標,簡單來說就是去驗證藥物的(de)安全性和/或者有(you)效性,基于這個目標可以去計算,大概要入(ru)組(zu)多少個病人能夠看出(chu)來區別,多少個病人的(de)對比能看到效果。不同的(de)疾病,不同藥物的(de)機制,會(hui)選擇不同的(de)臨床終點(dian)。”丁勝(sheng)表示,入(ru)組(zu)病人數量是基于臨床試驗目標來設計的(de)。

基于隨機、雙盲(mang)的(de)特性,丁勝(sheng)還(huai)建議(yi)加入(ru)獨立的(de)第(di)三方數據(ju)監測機構(gou),“什麼患者吃藥,什麼患者不吃藥,患者所有(you)的(de)反應,通過(guo)即時錄入(ru)的(de)數據(ju)提前進行數據(ju)的(de)定(ding)期分zhi)齪徒舛痢T諭耆 頤mang)以前ai) 涂梢災zhi)道這個實驗是失敗了(liao)還(huai)是成功(gong)了(liao)。”

丁勝(sheng)認(ren)為,假如按照“同情用藥”規則使用,可以收集“同情用藥”病人的(de)數據(ju),或許可以使用部分zhi)ju)指導臨床用藥或應用于藥物的(de)報批(pi),“這些事情都可以探(tan)討”。

瑞得西韋用途專利風波

中(zhong)國科(ke)學(xue)院武漢(han)病毒所(下稱“武漢(han)病毒所”)2月4日發布消息稱,對在我國尚未上市(shi),且(qie)具有(you)知(zhi)識產(chan)權壁(bi)壘的(de)藥物瑞得西韋,武漢(han)病毒所依(yi)據(ju)國際慣(guan)例,“從保(bao)護國家yi)嫻de)角(jiao)度出(chu)發,在1月21日申報了(liao)中(zhong)國發明專利(抗2019新型冠狀病毒的(de)用途),並將通過(guo)PCT(專利合作(zuo)協定(ding))途徑進入(ru)全球主要國家”。

知(zhi)識產(chan)權法律事務(wu)律師、北京京師律師事務(wu)所律師鐘蘭安告(gao)訴經濟觀察(cha)網,如果瑞得西韋的(de)化(hua)合物結構(gou)已經申請了(liao)專利,技術方案就是公開(kai)的(de);如果武漢(han)病毒所在公開(kai)的(de)基礎上進行了(liao)進一步的(de)開(kai)發和研究(jiu),可以申報發明專利。

“申請是沒有(you)問(wen)題的(de),在別人專利的(de)基礎上再進行進一步的(de)改(gai)變。技術總是qie)﹦劍 ﹦嬌ken)定(ding)是站(zhan)在前人的(de)肩膀(bang)上xi)rdquo; 鐘蘭安表示,國家知(zhi)識產(chan)權局主要考慮的(de)是三個因素︰新穎性、實用性和創(chuang)造性,“武漢(han)病毒所能否獲得專利,跟吉利德公司的(de)技術獲得專利沒什麼區別,主要看的(de)就是這三點(dian)。如果說它(ta)符(fu)合‘三性’,就能夠通過(guo)實質(zhi)shi)緣de)審查。如果沒有(you)重(zhong)大的(de)革新,不會(hui)通過(guo)審查。”

經濟觀察(cha)網了(liao)解到,吉利德已經將瑞德西韋的(de)化(hua)合物結構(gou)gou)陀糜謚zhi)療冠狀病毒的(de)用途申請了(liao)專利,治(zhi)療冠狀病毒的(de)專利已經概括了(liao)所有(you)冠狀病毒應用,還(huai)提到冠狀病毒jiu)憑酆廈副灰種頻de)技術特征。

根據(ju)國家知(zhi)識產(chan)權局《專利審查指gai)稀飯娑ding),對于涉及化(hua)學(xue)產(chan)品fan)de)醫(yi)藥用途發明,其新穎性審查應考慮︰新用途與(yu)原已知(zhi)用途是否實質(zhi)上不同,僅僅表述形wen)shi)不同而(er)實質(zhi)上屬于相同用途的(de)發明不具備(bei)gan)掠斃裕恍掠猛臼欠癖輝 閻zhi)用途的(de)作(zuo)用機理、藥理作(zuo)用所直(zhi)接揭示,與(yu)原作(zuo)用機理或者藥理作(zuo)用直(zhi)接等(deng)同的(de)用途不具有(you)新穎性。

對于專利問(wen)題,吉利德全球CEO Daniel O’Day表示,吉利德已經為Remdesivir在全球各(ge)個地區申請了(liao)化(hua)合物、使用專利包括冠狀病毒,“當(dang)然我們qie)不hui)以另外的(de)辦法保(bao)護我們的(de)知(zhi)識產(chan)權,但是患者是第(di)一位的(de)。”

吉利德方面(mian)表示,雖然尚未確定(ding)該藥物是否可以安全有(you)效地治(zhi)療2019-nCoV感(gan)染,但考慮到當(dang)前情況的(de)緊迫性,正在采取(qu)多種措施加快(kuai)生產(chan)進度qu) zeng)加供應,包括拓(tuo)展了(liao)外部制藥合作(zuo)伙伴網絡,以加快(kuai)原材料(liao)的(de)采購(gou),原料(liao)藥和藥品fan)de)生產(chan)。同時吉利德開(kai)始在內部制造瑞德西韋,以作(zuo)為外部生產(chan)網絡產(chan)能的(de)補充。

經濟觀察(cha)網在中(zhong)國臨床試驗注冊中(zhong)心檢索發現,截至2月6日,以“新型冠狀病毒”注冊的(de)臨床試驗有(you)37個。瑞德西韋是唯一一個獲批(pi)三期臨床試驗的(de)藥物。

經濟觀察(cha)網了(liao)解到,目前瑞德西韋的(de)運輸(shu)和分組(zu)編(bian)盲(mang)等(deng)前期準(zhun)備(bei)工作(zuo)已完成。

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大健(jian)康新聞部記者
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